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Un artículo de “Muy interesante” sobre las investigaciones sobre los telómeros de María Blasco y su equipo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), realizado por Luis Miguel Ariza.
Dice el entrevistador que Blasco mantiene intacta su capacidad de maravillarse cuando en la conversación surgen palabras como inmortalidad y envejecimiento. O cuando salen a relucir la extraña naturaleza de las células cancerosas y las cartas genéticas que nos son dadas en el momento de nuestra concepción. Pero quizá dos palabras basten para definir su carrera como investigadora: los telómeros y la telomerasa. Explicaremos brevemente que significan.
Si el ADN fuera equivalente a un cordón de zapato, los telómeros serían como los capuchones de plástico que evitan que se deshilachen las puntas. Del mantenimiento de estas protecciones cromosómicas se encarga la enzima telomerasa, que alarga así la vida de la célula. En un reciente experimento Blasco y su equipo lograron desarrollar ratones con telómeros extralargos sin alterar sus genes; confirieron a los animales el pasaporte a una existencia más longeva y mas alejada de las dolencias inherentes al paso del tiempo, como el cáncer.
Hay tres conceptos que forman parejas de baile un tanto enigmáticas: la inmortalidad, el cáncer y el envejecimiento. ¿Como se entienden desde la biología?
Las células sanas son mortales: tienen una capacidad de dividirse limitada, y sucede porque se acortan sus telómeros esto propicia que la célula deje de multiplicarse y entre en lo que se denomina senescencia celular. Las cancerosas, sin embargo, son capaces de mantener largos dichos telómeros, lo cual les confiere la inmortalidad.
¿Inmortalidad en el amplio sentido del término?
Se trata de una capacidad de división indefinida siempre que tengan alimento, como ocurre con las células HeLa (*).
¿Cómo se comprende desde este punto de vista el cáncer?
Es la demostración de que la inmortalidad celular se adquiere manteniendo los telómeros. En 1988 se hizo un experimento muy importante, los investigadores obtuvieron células humanas normales y sanas y las trataron con telomerasa. Fue suficiente para convertirlas en inmortales sin ser tumorales.
¿Cuál sería entonces la diferencia entre una célula que no muere nunca y una maligna?
La primera simplemente se divide indefinidamente manteniendo sus telómeros largos, mientras que la tumoral es aberrante al margen de la telomerasa que le permite vivir para siempre, en ella han mutado oncogenes. Presenta, pues, muchísimos daños en su ADN, es muy inestable genéticamente.
El cuerpo humano está formado por unos treinta billones de células, que se van renovando constantemente. En la escuela nos enseñaron que la mitosis, la división celular, lo hace posible. Pero, al parecer, se producen errores, y los cromosomas no se copian completos: se dejan a veces los extremos. ¿Por qué sucede esto?
Para copiar una cadena parental de ADN, a otra hija se necesita una especie de cebador, función que desempeña una cadena corta de ácido ribonucleico (ARN). Pero llega un momento que se degrada y elimina, y queda un hueco por copiar. Es un fenómeno que ya anticipó Watson cuando descubrió la estructura de doble hélice del ADN y como podría replicarse, lo llamó el problema de la replicación terminal. También fue predicho por un científico ruso, Alexey Olovnikov.
¿Cuándo se comprobó que el ADN no se copia entero?
En 1990, la investigadora Carol Greider demostró que se medían los telómeros en humanos a distintas edades podía observarse que eran mas cortos a medida que íbamos cumpliendo años. Porque conforme nos hacemos mayores, nuestras células se han reproducido mas veces y los telómeros menguan.
Así que la conclusión es que estamos programados para envejecer. ¿Está de acuerdo?
No, De hecho, sabemos que la evolución se centra en seleccionar organismos mas capacitados para vivir y reproducirse. Nuestros genes sirven para mantener jóvenes, sanos y vigorosos, para que nos podamos multiplicar. Lo que sucede es que la longevidad de los seres humanos ahora supera con amplitud la que disfrutaríamos en la naturaleza, sin sanidad ni medicamentos. Seguramente, no pasaríamos de los treinta o cuarenta años, que era la esperanza de vida a principios del siglo XX. Hasta esa edad estamos preparados genéticamente para ser jóvenes.
¿Ocurre con los demás organismos?
Si. Un ratón suele sobrevivir en su entorno natural unos tres meses, quizá seis, porque muere cazado por depredadores, de frío, de hambre o de una infección. Y, sin embargo, puede cumplir hasta tres años en un laboratorio. De acuerdo con los mecanismos de la selección, un ratón es sano, joven y vigoroso el tiempo que dura mas o menos en la naturaleza, pero si alargas artificialmente el tiempo, aparece el declive. Los genes que nos mantienen lozanos dejan de funcionar, porque ya no hacen falta. De hecho, no hay animales viejos en el mundo salvaje.
Nosotros hemos cambiado las condiciones. No obstante, la telomerasa, la encargada de reparar los telómeros, es una proteína. Y como tal, está codificada genéticamente.
Al mantener los telómeros, el gen de la telomerasa es capaz de conferir inmortalidad a las células normales sanas, pero en los mamíferos, no está siempre activa. Se enciende solo en los primeros estados del desarrollo embrionario, durante una fase llamada blastocisto, a los cinco o seis días de desarrollo. En ese momento, las células son pluripotentes capaces de generar cualquier tejido del organismo e inmortales, aunque duran muy poquito en ese estado, el necesario para activar la telomerasa y alargar los telómeros del nuevo individuo. Y con estos telómeros que garantizan la buena salud en estado natural, vas a vivir el resto de tu existencia. Porque cuando nacemos el gen de la telomerasa se apaga definitivamente.
Es decir, la longitud de nuestros telómeros se fijaría en fase embrionaria. ¿no?
Si, y es un tema candente, en términos científicos. El estrés del individuo gestante, antes del nacimiento, puede determinar que enfermedades va a tener cuando sea adulto. Ahí se están decidiendo efectivamente muchas cosas; y entre ellas, la longitud de nuestros extremos cromosómicos.
¿-Implica también cuanto tiempo vivirá esa persona?
Desde el punto de vista de la extensión telomérica, si ¿Qué ocurre? Una vez en la vida adulta, el estrés puede hacer que los telómeros se acorten con más rapidez. Si uno fuma, se degradarán más, mientras que una persona que haga ejercicio y lleve una alimentación sana va a mantenerlos mejor. Pero es durante el desarrollo del embrión cuando se va a determinar su longitud, este es el momento mas crítico, y también posteriormente los primeros años de vida, debido a que las células se dividen de una forma brutal hasta que alcanzamos el tamaño final, porque se pueden acumular daños.
¿Es partidaria del determinismo genético en biología, o sea, la idea de que vivimos según se nos vengan dadas las cartas? ¿O piensa por el contrario que la influencia ambiental, lo que llaman epigenética, puede ser igual de decisiva?
La epigenética es muy importante, porque los hábitos pueden acelerar el acortamiento de los telómeros. Como ya he dicho, evolucionamos durante milenios para tener un periodo de vida saludable de unos cuarenta años, y modernamente podemos superar esa edad en buenas condiciones de salud, siempre teniendo en cuenta que el límite biológico de nuestra especie es de 120 años. El hecho de que lleguemos o no sanos a los setenta está determinado de forma notable por el ambiente.
¿Existe alguna manera de conservar la longitud de nuestros telómeros?
Los extremos de los cromosomas se van a ir empequeñeciendo de forma inexorable, así está diseñada la vida, pero podemos acelerar o frenar el proceso. El tabaquismo o los procesos inflamatorios derivados de la obesidad pueden acortarlos más rápido. Y las infecciones obligan a nuestra sangre a regenerarse mas veces, degradando los telómeros de manera prematura. Lo que no hay es un hábito de vida que los alargue.
¿Y activando la telomerasa, la proteína que los repara?
Es la única forma que conocemos. Hay otra manera mas original y bonita, que es manipular el tiempo en que las células del embrión están activando dicha enzima, cuando se encuentra en estado de blastocisto. Lo que nuestro equipo hizo fue extraer esas células, colocarlas en placa de cultivo y dejarlas mas tiempo con la telomerasa activada. Así conseguimos unas células pluripotenciales con telómeros hasta el doble de largos que colocamos de nuevo en el embrión. Demostramos que aquellos ratones estaban más protegidos contra los achaques del envejecimiento. Y sin tocar ningún gen, de manera epigenética. Si empezamos con telómeros mas largos, aumentará la longevidad.
¿Contempla la posibilidad de aumentar también la telomerasa en individuos adultos?
De hecho, nosotros lo logramos, con técnicas de terapia genética. Vimos que era suficiente para alargar la vida de los ratones de mediana edad, e incluso ancianos. Como se retrasaban todas las enfermedades, esos ejemplares terminaban viviendo más.
Si el cáncer es el resultado del envejecimiento, ¿Cómo puede ayudarnos la telomerasa a combatirlo?
Si mantenemos los telómeros largos en un ratón durante mas tiempo, estará mejor protegido contra los tumores. Por otro lado, cuando aparecen células malignas, estas ya han adquirido la telomerasa. No existe ni un solo caso de cáncer en el que no se mantengan los telómeros. Por eso son una diana terapéutica: debemos destruirlos.
¿Y eso es posible?
Ya existen inhibidores de la telomerasa, pero no resultan muy efectivos. Desde que inhibes la proteína hasta que se acortan los telómeros transcurre un tiempo; las células no se mueren de entrada. En el CNIO, probamos por primera vez, un enfoque distinto: atacar directamente los telómeros. Y demostramos su eficacia en ratones con cáncer de pulmón y cerebro. Hemos puesto en marcha un programa para buscar fármacos que ataquen los extremos de los cromosomas.
Hablamos de células, pero un tumor está hecho de millones de ellas. ¿Cómo podemos llegar a cada una?
Los tumores son heterogéneos en cuanto a longitud telomérica. Si inhibes la telomerasa, no matas todas las células del tumor, mientras que, si bloqueas directamente los telómeros, eliminarás cualquiera de ellas que se divida. Nosotros hemos desarrollado inhibidores químicos que se administran por vio oral y afectan a todas las células. Es mucho mas tóxico para las cancerosas que para las normales, y aunque se produzcan efectos secundarios, son menores que los que genera la quimioterapia, centrada en destruir el ADN celular.
¿Será el cáncer en el futuro una enfermedad crónica con la que podamos vivir?
Si son pequeños y no se ha producido invasión de células cancerígenas, ciertos tumores se curan directamente. A menudo, con una cirugía basta. Por otro lado, están los casos en estado avanzado y que son agresivos cuando se descubren. Aquí si veo mas factible encontrar la manera de tenerlo bajo control con tratamientos. No es verdad que existan mas de doscientos tipos de cáncer; yo diría que hay miles, y quizá millones distintos. Un tumor puede llegar a experimentar setecientas u ochocientas mutaciones, y eso lo vuelve en una dolencia totalmente distinta para cada paciente.
Es, pues una enfermedad casi biográfica.
Depende del azar, de donde hayan caído esos cambios genéticos. Y algunos hábitos los propician. Si fumamos o nos exponemos al amianto o a la contaminación del aire, por ejemplo, nuestro ADN mutará con más frecuencia y aumentaremos las posibilidades de sacar una combinación perdedora.
Resultantes:
Lo que se deduce de lo dicho más arriba son dos realidades constatadas en laboratorio.
Una es que la longitud de los telómeros se produce en el estadio de blastocisto durante poco tiempo (unos días) donde la telomerasa está activa. De forma natural esta situación no la podemos cambiar, es decir no está demostrado que podamos hacer algo que aumente la longitud de los telómeros. Con la excepción de someterse a terapia génica.
La fase de blastocisto se produce unos 5 o 6 días después de la fecundación y el proceso de activación de la telomerasa es de unos días, por tanto, hay un cierto grado de incertidumbre en el tiempo. Además, el blastocisto todavía no está fijado al epitelio endometrial, lo que supone que la influencia de la portadora está limitada. Quizás las acciones que aporten influencia habría que aportarlas antes de que las células (espermatozoide y óvulo) se encuentren y fundan; para que se encuentren en óptimas condiciones para crear telómeros largos.
Las células se irán reproduciendo y los telómeros se irán acortando. Para aumentarlos es preciso acudir a la terapia génica.
Se puede observar un cierto carácter ecológico al sistema y es el intento de ahorro en el aprovechamiento al máximo de la vida de una célula, antes de ser sustituida por otra.
Lo que si podemos hacer es que la velocidad de acortamiento de los telómeros se reduzca con buenas prácticas, es de manera epigenética, es decir modificar con factores ambientales como no fumar, hacer ejercicio físico regular, reducir las «inflamaciones» provocadas por la obesidad, el estrés, etc. Todo ello en un esfuerzo de no dar motivos para la replicación celular, por causas que no sean absolutamente necesarias.
De todas estas razones la que tiene una competencia con la psicología es la situación de estrés. Y de ahí nace la pregunta de ¿Cuánto y como nos influyen las situaciones de estrés en la velocidad de acortamiento de los telómeros?
Esa es una de las razones por la que nos influye el ambiente y es tema de interés e investigación por la Psicología.
csl-Labecos
(*) Nota: las células HeLa, son un tipo particular de células de cultivo celular, usadas en investigación científica. Es el linaje celular humano más antiguo y utilizado con mayor frecuencia.1 El linaje al cual pertenecen estas células deriva de una muestra de cáncer cérvico-uterino obtenida el 8 de febrero de 19512 de una paciente llamada Henrietta Lacks (de allí el acrónimo He{nrietta} La{cks}) quien falleció el 4 de octubre de ese mismo año debido al cáncer.
Wikipedia. Células HeLa.
